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Estrategia biotecnológica para la producción de proteínas terapéuticas altamente O-glicosiladas empleando nuevos péptidos bifuncionales

Fil: Leopold, María Jesús. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas; Argentina.

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Detalles Bibliográficos
Autor Principal: Leopold, María Jesús
Otros Autores: Ceaglio, Natalia
Formato: Tesis
Lenguaje:Spanish
Publicado: 2026
Materias:
Etiquetas de epitopes
O-glicosilación
Farmacocinética
Inmunoafinidad
Potencia biológica
Anticuerpo monoclonal
Epitope tag
O-glycosylation
Pharmacokinetics
Immunoaffinity
Biological potency
Monoclonal antibody
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/11185/8820
id oai:https:--bibliotecavirtual.unl.edu.ar:11185-8820
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institution Universidad Nacional del Litoral
collection Biblioteca de tesis
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Leopold, María Jesús
Estrategia biotecnológica para la producción de proteínas terapéuticas altamente O-glicosiladas empleando nuevos péptidos bifuncionales
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spelling oai:https:--bibliotecavirtual.unl.edu.ar:11185-88202026-05-06T14:33:59Z Estrategia biotecnológica para la producción de proteínas terapéuticas altamente O-glicosiladas empleando nuevos péptidos bifuncionales Biotechnological strategy for the production of highly O-glycosylated therapeutic proteins using novel bifunctional peptides Leopold, María Jesús Ceaglio, Natalia Alonso, Leonardo Gabriel Camperi, Silvia Andrea Fingermann, Matías Oggero, Marcos Etiquetas de epitopes O-glicosilación Farmacocinética Inmunoafinidad Potencia biológica Anticuerpo monoclonal Epitope tag O-glycosylation Pharmacokinetics Immunoaffinity Biological potency Monoclonal antibody Fil: Leopold, María Jesús. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas; Argentina. Para enfrentar los desafíos inherentes al uso clínico de proteínas terapéuticas, se han desarrollado múltiples estrategias de diseño para optimizar su desempeño, orientadas tanto a mejorar sus propiedades como a generar herramientas analíticas confiables para su detección, cuantificación y purificación. En este contexto, los péptidos GMOP y mGMOP constituyen una plataforma innovadora con funcionalidad dual: permiten modular propiedades biológicas, y contienen un epitope reconocido por el anticuerpo monoclonal CC1H7, lo que posibilita su uso en métodos analíticos. GMOP posee cuatro sitios potenciales de O-glicosilación, mientras que mGMOP incorpora seis. Estudios previos con una única fusión a interferón-α2b (IFN-α2b) mostraron mejoras farmacocinéticas frente a IFN wild-type, sin diferencias entre etiquetas. En este trabajo se evaluó el efecto de fusionar múltiples copias para potenciar la actividad in vivo y evidenciar diferencias en contextos de hiper-O-glicosilación. Asimismo, se exploró su aplicación analítica y se validó el sistema en eritropoyetina (EPO), a través de la fusión de las etiquetas a esta proteína. Se desarrollaron métodos sensibles de cuantificación y detección junto con una estrategia de purificación con altos rendimientos. Las variantes mostraron mayor masa molecular, incremento de ácido siálico y mayor estabilidad, sin alterar la estructura global. Esto se tradujo en mejoras de los perfiles farmacocinéticos y en la eficacia in vivo, especialmente con mGMOP. La validación en EPO confirmó la versatilidad del sistema, permitiendo aplicar los métodos desarrollados y obteniendo mejoras farmacocinéticas con mayor potencia biológica. Las etiquetas constituyen una herramienta promisoria para el desarrollo de biofármacos; destacándose mGMOP en contextos de hiper-O-glicosilación. To address the challenges associated with the clinical use of therapeutic proteins, multiple design strategies have been developed to optimize their performance. These approaches aim not only to improve their biological and pharmacokinetic properties but also to generate reliable analytical tools for their detection, quantification, and purification. In this context, the GMOP and mGMOP peptides represent an innovative dual-function platform: they enable modulation of biological properties while incorporating an epitope recognized by the monoclonal antibody CC1H7, facilitating their application in analytical methods. GMOP contains four potential O-glycosylation sites, whereas mGMOP includes six. Previous studies using a single fusion to interferon-α2b (IFN-α2b) demonstrated improved pharmacokinetics compared to the wild-type protein, with no significant differences between tags. In this work, the effect of fusing multiple copies was evaluated to enhance in vivo activity and reveal differences under hyper-O-glycosylation conditions. Additionally, their analytical applicability was explored, and the system was validated in erythropoietin (EPO) through tag fusion. Sensitive detection and quantification methods were developed, along with a high-yield purification strategy. The resulting variants exhibited increased molecular mass, higher sialic acid content, and improved stability without altering global structure. These changes translated into enhanced pharmacokinetic profiles and in vivo efficacy, particularly for mGMOP. Validation in EPO confirmed the versatility of the system, enabling the application of the developed methods and yielding improved pharmacokinetics with greater biological potency. These tags represent a promising tool for biopharmaceutical development, with mGMOP standing out in hyper-O-glycosylation contexts. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas 2026-05-04T16:28:49Z 2026-05-04T16:28:49Z 2026-04-10 SNRD info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion https://hdl.handle.net/11185/8820 spa info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/deed.es application/pdf
score 11.8626

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