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Estudio de la regulación de la vía de la autofagia por p53 en Drosophila melanogaster

Fil: Ingaramo, María Clara. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas; Argentina.

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Detalles Bibliográficos
Autor Principal: Ingaramo, María Clara
Otros Autores: Dekanty, Andrés
Formato: Tesis
Lenguaje:Spanish
Publicado: 2022
Materias:
p53
Autofagia
Leptina
upd2
Insulina
AMPK
Autophagy
Leptin
Insulin
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/11185/6700
id oai:bibliotecavirtual.unl.edu.ar-handle:11185-6700
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spelling oai:bibliotecavirtual.unl.edu.ar-handle:11185-67002022-08-31T12:01:32Z Estudio de la regulación de la vía de la autofagia por p53 en Drosophila melanogaster Study of the regulation of the autophagy pathway by p53 in Drosophila melanogaster Ingaramo, María Clara Dekanty, Andrés Muraro, Nara Inés Pagani, Mario Rafael Wappner, Pablo p53 Autofagia Leptina upd2 Insulina AMPK p53 Autophagy Leptin upd2 Insulin AMPK Fil: Ingaramo, María Clara. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas; Argentina. El factor de transcripción p53 es capaz de regular múltiples vías metabólicas a nivel celular. A pesar de ello, los mecanismos moleculares involucrados en la regulación de p53 in vivo en respuesta a perturbaciones metabólicas, así como su posible rol en la comunicación entre distintos órganos, no se conocen en rofundidad. Mediante la utilización de Drosophila como organismo modelo se demostró que la activación de p53 dependiente de AMPK es necesaria para el mantenimiento de la homeóstasis metabólica y la supervivencia frente a distintos tipos de estrés nutricional. Tanto la privación de nutrientes como el crecimiento bajo una dieta rica en sacarosa inducen la activación de p53 en el tejido adiposo. A través de la represión del homólogo de Leptina Upd2, esta activación controla la secreción de dILP2 en las células productoras de insulina (IPCs). Larvas que expresan una versión dominante negativa de p53 y que han sido privadas de nutrientes muestran mayores concentraciones de Upd2 y, consecuentemente, una mayor activación de la vía JAK/STAT en el cerebro. Consistente con esto, la desregulación de Upd2 en estos animales resulta en mayores niveles de dILP2 en circulación, activación de la señalización de insulina e inhibición de la inducción de autofagia a nivel sistémico. Los mayores niveles en la señalización de insulina presentes en estos animales finalmente derivan en la reducción de las tasas de supervivencia bajo estrés nutricional. Nuestros resultados muestran un rol novedoso y esencial del eje AMPK-p53 en el tejido adiposo de Drosophila integrando las condiciones nutricionales con sus correspondientes respuestas fisiológicas. Tumor suppressor p53 has been shown to regulate multiple metabolic pathways at a cellular level. However, the molecular mechanisms underlying its in vivo regulation in response to metabolic perturbations as well as its possible role in inter-organ communication remain largely uncharacterized. By using Drosophila as a model organism we show that AMPK-dependent p53 activation is critical for sensing nutrient stress, maintaining metabolic homeostasis and extending organismal survival. Under both nutrient deprivation and high-sugar diet, p53 activation in the adipose tissue remotely controls dILP2 secretion in insulin producing cells (IPCs) through repression of Drosophila Leptin homolog, Unpaired-2. Elevated Upd2 levels and activation of JAK/STAT signaling in the brain of starved fat body p53-depleted animals result in sustained Dilp2 circulating levels, activation of insulin signaling and impaired autophagy induction therefore reducing survival rates upon nutrient deprivation. Our results demonstrate a novel and essential role for AMPK-p53 axis in Drosophila adipose tissue integrating nutrient status with metabolic and physiological responses. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas Universidad Nacional del Litoral Harvard Medical School 2022-08-31T11:52:15Z info:eu-repo/date/embargo/End/2024-08-30 2022-07-18 30/08/2024 SNRD info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion https://hdl.handle.net/11185/6700 spa info:eu-repo/semantics/embargoedAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/deed.es application/pdf
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publishDate 2022
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score 11.8626

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